El Síndrome X Frágil
Un poco de información
¿Qué es?
El Síndrome X Frágil (SXF) es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X que afecta principalmente a los varones, los cuales presentan una discapacidad intelectual de mayor o menor grado y unos rasgos físicos característicos. El SXF es la segunda causa más frecuente de discapacidad intelectual tras el Síndrome de Down, aunque es la primera causa hereditaria.
La prevalencia del SXF en el País Vasco se ha estimado en 1 de cada 6.000 varones y en 1 de cada 8.000 mujeres. Las mujeres, al tener 2 cromosomas X, no suelen afectarse tanto como los varones, siendo normalmente portadoras del Síndrome.
La herencia se trasmite mayoritariamente por portadores sanos, que llevan una “premutación”. La frecuencia de estos portadores sanos en la población general es muy alta: se estima que 1 de cada 300 mujeres y 1 de cada 800 varones podrían ser portadores.
La Causa
La causa del SXF es la falta de una proteína en las células, llamada FMRP, que se debe a la mutación de un gen denominado FMR1, localizado en un extremo del cromosoma X, que en el cariotipo o estudio cromosómico aparece como roto, de ahí el nombre de X frágil. La mutación es debida a que un triplete del ADN (CGG), situado por delante del gen FMR1 se expande anómalamente por encima de 200 repeticiones y eso hace que el gen se inactive (se metila).
Características del SXF
En los niños se suele observar unas orejas grandes, una frente amplia que alarga la cara, una flexibilidad aumentada en las articulaciones, principalmente en las manos, una aparición tardía del lenguaje y un retraso escolar que necesita un apoyo educativo. Suelen ser niños hiperactivos con falta de atención y concentración, aunque en algunos casos pueden tener un comportamiento autista. Otras manifestaciones del SXF pueden ser el paladar elevado, un lenguaje repetitivo, el aleteo de las manos y la tendencia a mordérselas, o el desvío de la mirada cuando se les habla.
Hay además otros problemas que son más frecuentes en los niños con SXF, entre ellos destacan los pies planos, el estrabismo, las otitis de repetición, el soplo cardiaco o, menos habitualmente, epilepsia.
En los adultos varones se observan los mismos rasgos físicos que en la infancia, pero más acentuados y además suelen tener unos testículos de mayor tamaño al normal, lo cual es un rasgo muy característico del síndrome.
Las niñas y mujeres pueden también estar afectadas. Físicamente no suelen tener los rasgos físicos tan marcados como los varones. Con respecto al lenguaje, presentan problemas con el lenguaje pragmático o uso del mismo. También, pueden presentar problemas de conducta como una exagerada timidez y trastornos de aprendizaje especialmente con las matemáticas. En algunos casos, aunque poco frecuentes también se da discapacidad intelectual.
Herencia del SXF
El SXF se hereda ligado al cromosoma X, que es uno de los cromosomas responsables del sexo de la persona. Por eso las mujeres afectadas, que son XX, tienen la expansión de más de 200 repeticiones del triplete CGG en un solo cromosoma y el otro cromosoma X, siendo normal las protege en parte. Los varones, al tener sólo un cromosoma X (XY), estarán afectados si llevan la mutación.
Los niños o niñas afectados con el SXF nacen siempre de una madre portadora, que puede llevar la mutación completa (más de 200 CGGs) o ser portadoras sanas con una Premutación (entre 55 y 199 CGGs). Al tener las mujeres dos cromosomas X, el riesgo de que una mujer portadora transmita el cromosoma X Frágil a sus hijos o hijas es del 50%, pero eso no quiere decir que siempre nazca un hijo afectado, pues se puede trasmitir también ese cromosoma en estado de premutación. Esta es la razón por la cual en las familias se observan menos personas con el Síndrome que lo esperado. Para conocer el riesgo exacto, es muy importante conocer el nº de repeticiones CGGs en las portadoras.
Los hombres portadores con la Premutación trasmitirán esa Premutación a todas sus hijas (a los hijos les pasan el cromosoma Y), pero nunca se expande, es decir, de un hombre portador nunca nacen hijas con el Síndrome.
Aspectos Positivos de los Afectados por el SXF
Presentan una muy buena capacidad de imitación por lo que, con técnicas de imitación verbal (tienden a repetir lo que oyen) mejoran. Poseen buena memoria a largo plazo, y una gran memoria visual, lo que favorece su sentido de orientación. Son muy receptivos a las señales visuales, lo que permite un estilo de aprendizaje simultáneo y la facilidad para el uso del ordenador (con fines instructivos), así como tienen aptitudes para el manejo de aparatos y la utilización de nuevas tecnologías (vídeo, radiocasetes…). En general desarrollan de forma eficaz actividades productivas basadas en sus buenas habilidades motoras gruesas y tienen un peculiar sentido del humor.
Patologías de los Portadores con Premutación
Hoy día se sabe que muchas mujeres con la Premutación, aunque no todas, sufren una insuficiencia ovárica prematura, que puede acabar en menopausia precoz. A este trastorno se le llama FXPOI.
Asimismo algunos hombres con premutación –también alguna mujer pero menos- experimentan temblores en las extremidades y ataxia (problemas de la marcha) a partir de los 60 años e incluso antes. A esta patología se le ha llamado FXTAS.
Se puede encontrar una información mucho más completa en el último trabajo del equipo de la Dra. Tejada cuyo resumen en castellano se puede leer en la sección DOCUMENTACIÓN/ Otros documentos de esta página web, y en pdf en Inglés.
Diagnóstico del SXF
El diagnóstico del SXF se hace en un laboratorio de Genética, a través de una extracción de una pequeña cantidad de sangre del brazo de la que se extrae el ADN o molécula de la herencia. En el ADN se estudiará la mutación en el cromosoma X, concretamente en el gen FMR1, responsable del SXF.
Hoy en día se están desarrollando técnicas que permiten hacer el estudio genético en sólo unas gotas de sangre (sólo habría que dar un pequeño pinchazo en la yema de un dedo) y en saliva y en frotis bucales. Otras técnicas se basan en el estudio de la proteína, bien en unas gotas de sangre o en la raíz de cabellos, aunque son muy poco utilizadas.
El test del SXF debe realizarse a todo varón que presente una discapacidad intelectual de causa no conocida, especialmente si presenta uno o más rasgos característicos del SXF. Dado su carácter hereditario, una vez se diagnostica un primer caso en una familia, se deben indicar estudios moleculares a los familiares de la rama materna del caso que tenga el SXF, especialmente a las mujeres de la familia, para ver si son portadoras y poder asesorarlas sobre sus riesgos para su descendencia. El asesoramiento se ha de hacer en una Consulta de Consejo Genético, en donde se orientará sobre los individuos a los que se les ha de hacer el estudio y, caso de positividad, sobre los riesgos personales.
En cualquier caso, la prevención es posible, pudiendo realizar un diagnóstico prenatal en los embarazos de riesgo, así como proponer previamente un diagnóstico preimplantacional u otras opciones reproductivas.
Tratamiento del SXF
Actualmente no existe un tratamiento curativo para el SXF. Sin embargo, existen muchas posibilidades de mejorar el rendimiento intelectual de estos pacientes, que se beneficiarán con una terapia del lenguaje (logopedia), modificación del comportamiento, terapia sensorial, clases de apoyo o educación especializada, todo ello dentro de una terapia multidisciplinar en la que intervienen varios especialistas. No obstante, no existen ensayos clínicos controlados que demuestren la eficacia de estas terapias, costosas tanto en intensidad como en tiempo.
Uno de los retos de los terapeutas ocupacionales y otros cuidadores de niños es el diseño y ejecución de estudios de SI que ayuden a verificar si las premisas teóricas de la SI, así como las terapias que de ella se derivan, son realmente efectivas en la ayuda de estos niños. Finalmente, es necesaria la ayuda de psicólogos clínicos en casos de personas con comportamientos agresivos y/o problemas de ansiedad.
También es posible un tratamiento farmacológico para su hiperactividad o, en su caso, prevenir las crisis epilépticas. Asimismo, se están desarrollando diversos ensayos clínicos con nuevos medicamentos, aunque todavía no hay resultados positivos para su aplicación.
El asesoramiento genético de las familias afectadas es parte fundamental del manejo del SXF y debe ser ofrecido en todos los casos por un especialista en Genética.
Síndrome X Frágil
LA SITUACIÓN EN EL PAÍS VASCO
(Escrito redactado por la Dra. M. Isabel Tejada)
El Síndrome X Frágil (SXF) se empezó a estudiar en Euskadi en los años 80, cuando se implantaron los métodos citogenéticos de diagnóstico, -es decir el estudio por medio de la visualización de la fragilidad del cromosoma X-, método hoy día en desuso por dar falsos positivos y negativos. En el año 1991, a partir del descubrimiento del gen FMR1, la Dra. Mª Isabel Tejada, que había leído su Tesis Doctoral sobre el SXF en el año 1983, puso a punto la nueva tecnología molecular en la Unidad de Genética del Hospital de Basurto en Bilbao, abriendo la puerta al diagnóstico de un gran número de afectados y familiares que transmiten el Síndrome. Trasladada al Hospital de Cruces en el año 2004, se transfirió con ella a este Hospital el centro de referencia para el estudio del SXF, tanto desde el punto de vista diagnóstico (laboratorio) como de la Consulta de Consejo Genético.
En concreto en Euskadi, entre los años 1991 y 2019 se han diagnosticado 122 familias X Frágil aplicando el concepto genético de familia, que engloba a todos aquellos individuos estudiados a partir de un primer caso hallado con mutación completa (FM) o con Premutación (PM). Entre los más de 600 individuos estudiados en estas familias, se han hallado 166 con FM o afectos con el Síndrome (hombres/niños y mujeres/niñas), y 243 portadores/as con Premutación. El resto fueron individuos que no llevan ni PM ni FM.
La razón o indicación por la que se han diagnosticado estas familias es muy diversa: Para el SXF, chequeo en Instituciones de discapacidad intelectual; sospecha clínica de pediatras y/o neuropediatras, de genetistas clínicos, de psiquiatras; de ginecólogos ante embarazadas que relataban antecedentes de discapacidad intelectual en su familia, de urólogos por la macroorquidia y hasta por iniciativa propia ante la lectura en los medios de comunicación de alguna noticia sobre el SXF. Para el FXPOI, las pacientes vienen de ginecólogos y de las Unidades de reproducción por el fallo ovárico/menopausia precoz y, para el FXTAS de neurólogos;
Esta tarea diagnóstica se ha consolidado y complementado a su vez con un importante trabajo de investigación, que ha sido avalado por diversas Instituciones -el FIS del Instituto de Salud Carlos III de Madrid y la Consejería de Sanidad del Gobierno Vasco entre otros-, que han concedido a este equipo liderado por la Dra. Tejada muy diversas subvenciones para Proyectos en los que han colaborado las familias de nuestra Asociación del País Vasco. Todo ello ha quedado reflejado en numerosas publicaciones y en la realización de dos Tesis Doctorales sobre el SXF.